Fue creada en 2009 por iniciativa del Ministerio de Asuntos Exteriores y de Cooperación y de la Agencia Española de Cooperación Internacional para el Desarrollo, en colaboración con el Gobierno de la Comunidad Valenciana y los Ayuntamientos de Alicante y Benidorm. La Casa tiene su sede en una antigua estación de tren rehabilitada en la ciudad de Alicante. Se rige por unos estatutos propios y sus órganos de gobierno son un Consejo Rector y una Dirección General.
Casa Mediterráneo pertenece a la Red de Casas del Ministerio de Asuntos Exteriores, Unión Europea y Cooperación dedicada a la Diplomacia Pública y de la que también forman parte Casa América, Casa Árabe, Casa Asia, Casa África y Centro Sefarad-Israel.
La institución está orientada a la cooperación política y económica, al diálogo intercultural, al mutuo conocimiento y al fortalecimiento de los lazos entre las sociedades civiles del ámbito geográfico mediterráneo.
Para Casa Mediterráneo son de vital importancia las inquietudes de la sociedad civil mediterránea a la hora de definir estrategias y transmitir al exterior los valores de España.
La inmediatez de su actuación y la adaptabilidad a los acontecimientos de cada momento rigen su sistema de trabajo.
Para aplicar estas premisas, se celebran en su sede, y en otros lugares donde tiene interés su presencia, diversos seminarios, foros y encuentros entre los agentes sociales de toda la región. Igualmente trabaja en la organización de reuniones técnicas, políticas, económicas y puramente diplomáticas con organismos internacionales (dentro del marco de Naciones Unidas, por ejemplo) instituciones y administraciones de otros países ribereños que ayuden a la percepción en el exterior de una imagen actual de España y promuevan un espacio de paz, prosperidad y seguridad en el Mediterráneo.
La actividad de Casa Mediterráneo se centra básicamente en cuatro áreas de trabajo: gobernanza y cooperación, cultura y patrimonio, economía y desarrollo, y medio ambiente y turismo sostenible.